Entendemos como enfermedad rara aquella que afecta a menos de 5 personas por cada 10.000 habitantes. Se calcula que más de 300 millones de pacientes conviven con ellas en el mundo, tres millones de ellas en España. En Baleares hay unos 2.000 afectados.
La amiloidosis hereditaria por transtiterina, también conocida como enfermedad de Andrade, es una de estas dolencias. Causa un deterioro progresivo en los órganos y en el sistema nervioso central lo que reduce notablemente la calidad y la esperanza de vida de quienes la padecen. En este momento no existe cura, pero sí tratamientos farmacológicos que intentan frenar su progresión.
A pesar de su baja incidencia mundial (afecta a 10.000 personas en todo el mundo) en Baleares hay una alta concentración de casos siendo el de las Islas el mayor foco endémico de esta dolencia de origen genético en España, con unos 150 pacientes con síntomas y 200 portadores en seguimiento.
Hasta ahora los expertos creían que la mutación genética que provoca la enfermedad en Mallorca era originaria de Portugal y explicaban su llegada en distintas fases: en el siglo XIII cuando los portugueses llegaron a la isla con el infante Pedro de Portugal que consiguió colonizar el 5 % del territorio, durante los posteriores viajes de portugueses en el siglo XIV con los asentamientos de tropas en Mallorca y durante la repoblación del llamado gueto de Palma en 1394 a manos de 150 portugueses tras el genocidio de 1391.
Un nuevo estudio científico en el que ha participado la doctora Eugenia Cisneros, miembro de la unidad multidisciplinar de la enfermedad de Andrade del Hospital Son Llatzer, ha dado ahora un vuelco a esa historia. La que hasta hoy se consideraba una mutación importada desde el país vecino podría no serlo. «Los hallazgos parecen desligar el origen portugués. La de Baleares podría ser una mutación propia», explica.
«En la generación de mi padre eran siete hermanos y cuatro tenían la enfermedad de Andrade. Murieron muy jóvenes. Entonces no se sabía absolutamente nada de la enfermedad y estaban ya muy malitos cuando les hicieron el trasplante de hígado. A todos los primos, que eramos 21, nos hicieron una analítica de sangre y vieron que todos los hijos de los portadores teníamos la mutación, en total 13 o 14 de nosotros, estamos todos trasplantados», explica Mercedes Isern.
Ella fue la última paciente trasplantada en Mallorca por esta dolencia. Aunque queda mucho por investigar, desde entonces hasta ahora ha habido avances importantes. Hoy hay dos tipos de tratamientos farmacológicos disponibles. Los inhibidores de la síntesis de la transtiretina reducen la producción de la proteína mutada evitando que se deposite en los diferentes órganos. Han demostrado ser eficaces para ralentizar la progresión de la enfermedad a nivel de los nervios y del corazón, que son los más afectados por la mutación mayoritaria en Baleares. El otro tipo son los fármacos estabilizadores de la transterinas cuyo objetivo es evitar que la proteína forme depósitos de amiloide.
En este momento no existe ningún medicamento aprobado que elimine los depósitos cuando ya se han acumulado en los órganos, aunque hay varios ensayos clínicos en marcha. Hasta el año 2011 el único abordaje capaz de combatir la progresión de la enfermedad era el trasplante hepático, un procedimiento en el que el hígado de la persona que fabrica la proteína mutada se sustituía por un hígado de un donante que fabrica una proteína sin mutación. Ahora se sabe sin embargo que después del trasplante la enfermedad puede seguir progresando.
«Un diagnóstico precoz es garantía de vida. Mi hermano debutó a los 45 años y cada vez que había que acompañarle al Hospital de Belchite, el doctor Carlos Casanovas me decía que me haría las pruebas para ver si la enfermedad despertaba. En 2015 me dijo que las últimas pruebas habían salido tocadas y me invitó a decidir entre el trasplante y las pastillas. Ahora hay muchos más medicamentos, gracias a dios, pero yo he visto a mi padre deteriorarse. Hay gente que puede pensar que es una locura que pidiera el trasplante pero esas personas no viven lo que nosotros vivimos. Entonces aún se pensaba que el trasplante detenía el progreso de la enfermedad y que la pastilla en cambio retrasaba pero no curaba», relata Mercedes Isern.
Diez años después del trasplante de Mercedes Isern, el último de las Islas, las mejoras de diagnóstico son notables y han surgido nuevos tratamientos esperanzadores. La existencia de la unidad específica en Son Llatzer no solo ha mejorado el diagnóstico y tratamiento de los síntomas sino que también persigue facilitar la vida a los pacientes reduciendo sus visitas hospitalarias. Para ello han implantado lo que se conoce como consulta única, de modo que las citas en medicina interna y neurología se dar un mismo día en el que también se intentan programar las pruebas derivadas. Mejora así la calidad asistencial de las personas con Andrade evitando desplazamientos innecesarios.
¿Dejará de ser la enfermedad de Andrade mortal? «Esperemos que sí, pero predecirlo es difícil. No solo preocupa que sea mortal sino que es discapacitante. Con los medicamentos actuales frenamos el daño neurológico y cardiológico, pero no penetran en el ojo ni el sistema nervioso central donde el daño sigue progresando. Con el tiempo se acaban quedando ciegos o desarrollando una demencia y eso es algo que preocupa mucho. Es importante seguir investigando», dice la doctora Inés Losada, que codirige la unidad junto a los doctores Juan González y Eugenia Cisneros.
La enfermedad de Andrade fue descrita por primera vez en 1952 por el neurólogo portugués Corino Andrade, de quien recibe su nombre. Inicialmente la describió como una polineuropatía por su afectación al sistema nervioso, aunque actualmente sabemos que es multisistémica. Está causada por una mutación genética que altera una proteína que se acumula en diferentes tejidos y órganos afectando a su funcionamiento. Los síntomas varían de paciente en paciente aunque suele empezar con hormigueos, dolor, debilidad o pérdida de sensibilidad en los pies que se va extendiendo a otras zonas. Puede provocar pérdidas de conciencia, diarreas, disfunción eréctil, alteraciones del ritmo cardíaco, crisis epilépticas, deterioro cognitivo, pérdida de visión, infecciones urinarias de repetición, insuficiencia renal...
La genética es hoy la base para identificar a los portadores y para el diagnóstico temprano, algo imprescindible en las enfermedades degenerativas. En este momento la unidad de Son Llatzer tiene en seguimiento a 200 personas, entre pacientes y portadores.
«Antes el diagnóstico era mucho más complicado, ahora se ha facilitado mucho y los casos aumentan en todo el mundo. Hasta 2012, que fue cuando se aprobó el primer fármaco, el trasplante hepático era la única estrategia terapéutica y en 2018 se aprobaron los primeros silenciadores. El panorama hoy es totalmente diferente explica la codirectora de la Unidad de Andrade de Son Llatzer.
La unidad participó en el ensayo clínico que dio lugar al primer medicamento de tipo silenciador, «un mecanismo de acción nuevo muy relevante para Son Llatzer y para nuestra comunidad», dice la doctora Eugenia Cisneros.
La reciente investigación que busca el origen geográfico de la mutación mayoritaria en las Islas incluye un recuento actualizado del número de casos, no solo los que sigue la unidad, sino también los registrados por otros laboratorios. «Ahora sabemos que en Baleares se han localizado 425 individuos de los que 349 siguen vivos a día de hoy y son portadores», explica la investigadora.
«También define cómo se ha identificado cada caso, si hay presencia de antecedentes familiares o no y se ha analizado la prevalencia. Es un trabajo muy completo que hemos hecho con el grupo de fenómica de la salud del Idisba del que forma parte esta unidad y forma parte de la tesis doctoral de un investigador que codirigimos entre genética y nosotros», añade la especialista.
La identificación genética es hoy una herramienta imprescindible para intentar reducir la incidencia en el futuro ya que se ofrece la posibilidad a los portadores de realizar una selección genética de los embriones cuando deciden ser padres o madres. En cada embarazo hay un 50% de posibilidad de transmitir el gen a los hijos.
Interrumpir la transmisión del gen parece una buena estrategia para reducir la incidencia de la enfermedad de Andrade en Baleares, pero ¿Está bajando ya el número de casos? «Aún es pronto. Es difícil conseguirlo, porque es un proceso largo y la posibilidad de seleccionar embiones está disponible desde no hace mucho tiempo en la sanidad pública. Habrá que esperar varias generaciones y sigue habiendo pacientes reacios a hacerlo. Un embarazo de este tipo conlleva tratamiento hormonal y no siempre va bien. Algunos piensan que es más fácil tenerlo de forma natural y el hecho de que ahora haya tratamientos farmacológicos para la enfermedad hace que algunos la perciban como no tan mala y decidan correr el riesgo», reflexiona la doctora Cisneros.
No hay que bajar la guardia y es que la enfermedad de Andrade sigue siendo mortal. Catilena Bibiloni conoce los riesgos, muy a su pesar. Heredó la enfermedad de su madre que a su vez la había heredado de su abuelo. «Entonces apenas se sabía nada y nos dijeron que tenía un parkinson raro», lamenta. Bibiloni Recibió el diagnóstico en 2016 y sus síntomas se despertaron en 2022. Es la presidenta de la Asociación Balear de Enfermedad de Andrade.
«El hecho de que Baleares sea el territorio de España con más casos de la enfermedad por una parte tristemente provoca que siga habiendo muchos afectados, pero a la vez hace que tengamos una mayor experiencia médica y sensibilización que favorecen que la investigación y el conocimiento sean mayores que en otros sitios», reflexiona.
La mayoría de casos diagnosticados en Baleares se dan en Mallorca donde hay un afectado por cada 2.900 personas. En Menorca hay un paciente por cada 4.700 personas y en Ibiza y Formentera uno por cada 26.000.
Una cuestión que juega a favor de la transmisión es que la enfermedad se desarrolla cuando se alcanza la edad adulta y eso provoca que, si no se tiene un diagnóstico genético previo, los portadores ya hayan sido padres o madres y transmitido el gen mutado a su descendencia.
De ahí que con cada nuevo diagnóstico se busquen portadores sintomáticos y asintomáticos realizando los análisis genéticos pertinentes. Todos entran en un seguimiento anual por parte de la unidad. «Es algo fantástico y es importante ir a las revisiones, porque aunque los fármacos que tenemos ahora no curan, pueden ralentizar la enfermedad. Cuanto antes la frenes mejor será tu calidad de vida», añade la presidenta de la asociación de pacientes.
En su caso debutó con 30 años. «Yo sabía que era portadora y a partir de 2016 comencé con síntomas. Me hablaron de la opción de hacer la selección gestacional para evitar transmitir el gen a mis hijos y pude tomar decisiones informadas sobre cómo enfocar mi vida. Es una decisión muy personal, pero personalmente creo que si todos fuéramos por este camino en un futuro lejano podría desaparecer la enfermedad. Conocemos ya varios niños nacidos sin esta mutación gracias a ese proceso que está en la cartera de servicios de la Seguridad Social», añade.
Aunque la unidad de referencia de la enfermedad de Andrade en Baleares está en el Hospital de Son Llatzer, que ofrece la modalidad de cita única para que sus pacientes crónicos sean visitados por los distintos especialistas el mismo día, también se trata en Son Espases. Los pacientes trasplantados acuden al Hospital de Belchite en Barcelona para sus controles periódicos.
¿Hay recursos suficientes para atenderlos a todos y seguir investigando? «No referimos más recursos por ser un foco endémico, a nivel de investigación competimos en la misma liga que el resto», reflexiona Cisneros.